第一次制备磺胺是在1908年，但是它的治疗价值却是到1932年才被认识的。

从那以后，人们就开始合成众多的衍生物。它可以看做是化学疗法史上的一个里程碑，因为合成“磺胺基”药物就意味着对有机化合物进行理性研究的开始。

下面描述合成的各个步骤:

- 反应从被磺化的苯胺开始。为了保护氨基，不失去对位基团，先用乙酸酐使氨基乙酰化生成乙酰苯胺。例如:酸酐对氨基的亲核取代反应。
- 酸性氯化物(如氯磺酸)对芳香环进行亲电取代反应，得到一个芳香氯化磺酰基。这个N-乙酰基就保持了它的邻对位定位作用。
- 有机磺酰基氯化物与氨水反应就生成了磺胺。例如:酸性氯化物和氨水进行亲核取代反应。
- 剩下的任务就是释放出氨基了。受保护的氨基基团在酸性条件下水解就可以实现(亲核取代)。硫酰胺基团仍然保留。
- 通过酸碱中和反应，用显碱性的碳酸根离子溶液重新得到酸性水溶液中质子化的氨基。